Cirkadián ritmus és sebkezelés

Írországi kutatók magyarázatot találtak arra a jelenségre, hogy a napi biológiai óránk hatással lehet az oltások hatásosságára. A Hvg.hu Tudomány rovatának tudósítása szerint az írországi RCSI Orvosi és Egészségtudományi Egyetem szakemberei a vakcinaválaszban kulcsfontosságú immunsejtek mitokondriumaiban végbemenő változásokat vizsgálták. Ezek a mitokondriumok kétféle formát; hosszú, hálózatos hurkokat vagy apró kis darabokra töredezettet vehetnek fel. Hogy mikor melyik formát részesítik előnyben, azt a dendritikus sejteken belüli cirkadián óra szabályozza. Vajon van-e a cirkadián ritmusnak szerepe a sebkezelésben? – erre keresem a választ az eheti blogbejegyzésben.

A Wikipédia szerint egy cirkadián ritmus („napi biológiai óra”) olyan, nagyjából 24 órás ciklus, ami az élőlények biokémiai, fiziológiai folyamataiban vagy viselkedésében lép fel. Elnevezése Franz Halbergtől (1919-2013) származik, aki a latin circulus (kör) és dies, diei (nap) szavakból alkotta meg. A cirkadián ritmusokat (CR) az élőlény saját belső időmérő rendszere vezérli, amit külső, szinkronizáló stimulusok (úgynevezett zeitgeberek) is segítenek. Ezek közül a legfontosabb a napfény. E ritmusok teszik lehetővé, hogy az emberek, az állatok, a növények (stb.) alkalmazkodni tudjanak a környezeti körülmények szabályos váltakozásaihoz, és fel tudjanak készülni rájuk. A jelenség fontosságát mi sem bizonyítja jobban, hogy a CR-t szabályozó molekuláris mechanizmus kutatásáért három amerikai tudós, Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash és Michael W. Young 2017-ben megkapták az orvosi-élettani Nobel-díjat.

A szabad enciklopédia kitér a humángyógyászati vonatkozásokra is, megemlíti a stressz csökkentését, a produktivitás javulását, zavarához köti például a téli depressziót, a fáradtságot, a jetlaget, sőt a bipoláris zavart is. A sebgyógyulásról viszont nem esik említés a szócikkben.

Pedig, 2017-ben bejárta a nemzetközi és a hazai médiát (pl. Pharmaonline.hu) az a kutatási eredmény, hogy a nappal szerzett sebek gyorsabban gyógyulnak, mint az éjjel szerzettek. A szervezet valamennyi sejtje, a bőrt felépítő sejtek is nappali és éjszakai ciklusok alapján működnek. Ahogy cambridge-i kutatók kimutatták, a fibroblasztokban található több fehérje aktivitása nappal magasabb, mint éjjelente. Mindez különösen fontos annak a fényében, hogy a fibroblasztok által termelt kollagénrostok a hegek képződésében kulcsszerepet játszanak. Ráadásul a jelentős gyógyulási időbeli különbségek (60 százalék) felvetik annak a lehetőségét is, hogy az éjszaka szerzett kisebb sebek gyógyulása éppúgy elhúzódó lehet, mint az éjszakai sebészeti beavatkozások során keletkezett sebeké. A hivatkozott írás Nathaniel P. Hoyle és munkatársainak a Science Translational Medicine c. folyóiratban megjelent közleménye volt.

Hasonló eredményre jutottak ugyanebben az évben Yunxia Xue (Kanton, Kína) és munkatársai, akik úgy összegezték eredményeiket, hogy a CR-k jelentősen befolyásolják a szaruhártya epithelium megújulását és helyreállítását egerekben. Eredményeik feltárták a CR-n alapuló beavatkozási stratégiák lehetséges lehetőségeit a szaruhártya gyógyulásának szabályozására és a szaruhártya homeosztázisának helyreállítására.

Egy évvel korábban, 2016-ban jelent meg Erin J. Cable, Kenneth G. Onishi és Brian J. Prendergast (Chicago, USA) tanulmánya, amelynek címe arra utal, hogy a cirkadián ritmusok felgyorsítják a sebgyógyulást nőstény szibériai hörcsögöknél. Eredményeik egyértelmű CR-t dokumentálnak a sebgyógyulásban, és azt jelzik, hogy a szervezeti cirkadián szerveződés (organismal circadian organization) puszta jelenléte fokozza az immunműködés ezen aspektusát. A gyorsabb sebgyógyulást CR-kompetens kísérleti állatokban a bőrseb gyógyulásának hátterében álló mechanizmusok (gyulladás, szövet-remodelling stb.) időbeli sorrendjének CR-vezérelt koordinációja közvetítheti.

Szintén 2016-ra datálható Katherine S. C. Heath-nek (London, Egyesült Királyság) a Ph. D fokozat megszerzésére benyújtott dolgozata a cirkadián óra hatásáról a bőrsebek gyógyulására. Munkájában azt kívánta megvizsgálni, hogy a Bmal1, a cirkadián óra központi elemének RNSi-módosítása felhasználható-e a sebgyógyulás javítására. A Bmal1 kiütéssel rendelkező sejtek generálása csak részben sikerült; egy Bmal1 knockdown sejtek heterogén populációjával végzett kísérlet azonban azt jelzi, hogy ez a beavatkozás csökkenti ezeknek a sejteknek a migrációs sebességét egy karcolásos seb vizsgálatában, de további kísérletekre van szükség a hatások végleges meghatározásához, miután egy stabil knockdown sejtvonalat létrehoztak. Megállapította, ha ezek az előzetes eredmények igazak, akkor a Bmal1 kikapcsolása valószínűleg nem lesz jótékony hatással a sebgyógyulásra.

2019-ben Akishige Hokugo és munkatársai az egyik cirkadián gén, a Neuronális PAS domain 2 (Npas2) szerepét vizsgálták a dermális szerkezet homeosztázisában in vivo és in vitro sebgyógyulási modellekkel. Kimutatták, hogy a dermális fibroblasztokban az Npas2-szuppresszió módosította a sejtek viselkedését, amelyet in vitro felgyorsult sejtproliferáció, sejtmigráció és sejtösszehúzódási erő mutat. Ezenkívül az Npas2 elnyomása felgyorsította a bőrsebek gyógyulását. Eredményeik arra utalnak, hogy az Npas2 új terápiás célpont lehet a bőr homeosztázisában és a sebgyógyulásában.

Amennyiben valaki térd-, váll- vagy csípőműtéten esett át, érdemes reggel vagy délben gyulladáscsökkentőt bevenni, de este nem – mutattak rá 2020-as publikációjukban Haider Al-Waeli (Montreal, Kanada) és munkatársai. A szerzők először mutatták ki, hogy a fájdalom intenzitása, a sebgyógyulással összefüggő gyulladásos mediátorok és az NSAID-k farmakológiai hatása a nap folyamán változik az óragének által szabályozott CR miatt. Ennek a ritmusnak megfelelően a legtöbb sebgyógyító mediátor és kötőszövet képződés a nyugalmi fázisban, míg a fájdalom, a gyulladás és a szöveti reszorpció a nap aktív időszakában jelentkezik. Egy egér sípcsonttörés sebészeti modelljében bemutatták, hogy a gyulladáscsökkentők akkor leghatásosabbak a posztoperatív fájdalom kezelésében, a gyógyulásban és a felépülésben, ha a gyógyszerbevitel a cirkadián ritmus aktív fázisára korlátozódik.

A bőrbetegségek és a cirkadián óra összefüggéseiről adtak kiváló összegzést Junyan Duan és munkatársai 2021-ben. Ebben természetesen áttekintették a sebgyógyulás témakörét is. Leírták például, hogy a sebgyógyulás öt lépésben halad előre: hemosztázis, gyulladás, növekedés, re-epitelializáció és remodelling. A hemosztázis megállítja a vérzést azáltal, hogy hemosztatikus „dugót” képez a sérülés helyén. A sebgyógyulásnak ez a legelső lépése napi ritmust jelenít meg az emberekben, reggelente a vérzéscsillapítás fokozódik, a fibrinolízis aktivációja pedig délután tetőzik. A gyulladásos fázis elemei cirkadián szabályozás alatt állnak, ahogy növekedési szakasza is cirkadián ritmust mutat. Az aktin polimer állapota, amelyet a fibroblasztok által termelt F:G aktin arányával mérünk, ritmikus, és ez a ritmus a sejtek belső cirkadián gépezetétől függ. Ezenkívül a cirkadián óra befolyásolja a myofibroblasztok öregedését is. Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy a cirkadián óra szabályozza a fibroblasztok proliferációját és migrációját, amely kulcsfontosságú a sebgyógyuláshoz.

2022 áprilisában jelent meg Sandra Fawcett (Liverpool, Egyesült Királyság) és munkatársai cikke, amelyben a mikroRNS-t és cirkadián dinamikát elemezték a bőrsebek gyógyulásában. Ahogy az elmúlt években hatalmas növekedés tapasztaltható a mikroRNS-ek (miRNS-ek) sebgyógyításban betöltött funkcióinak megértésében, úgy ezzel párhuzamosan a szakemberek egyre inkább felismerték a miRNS szerepét a cirkadián folyamatokban, akár az óraaktivitás szabályozójaként vagy célpontjaként, akár a külső cirkadián ingerekre közvetlen válaszadóként. Ezenkívül a miRNS-ekről ma már ismert, hogy intercelluláris jelközvetítőként működnek az extracelluláris vezikulákon keresztül. Áttekintésükben keratinocitákat, makrofágokat és fibroblasztokat használva feltárták a cirkadián és miRNS-válaszok egymással kölcsönhatásba lépő mechanizmusainak metszéspontját a bőrsebek javításával kapcsolatban. Kiemelték azokat a területeket, ahol további vizsgálatokat kell végezni, hogy támogassák a transzlációs ismeretek fejlesztését a cirkadián gyógyászat támogatására ezen sejtekkel összefüggésben.

Ahogy J. Duan és munkatársai már hivatkozott tanulmányukban leírták, a cirkadián medicina három fő megközelítést alkalmaz: életmód-módosításokat a belső óra szabályozására, az óragépezetet molekuláris szinten célzó gyógyszereket, valamint a gyógyszereknek azon napszakban történő beadását, amely maximalizálja a hatásosságot és minimalizálja a mellékhatásokat. Talán nincs messze az idő, amikor a kronoterápia a sebkezelők eszköztárában is megjelenik.

Researchers in Ireland have found an explanation for the phenomenon that our daily biological clock can affect the effectiveness of vaccines. According to the coverage of the Hvg.hu Tudomány column, experts from the RCSI University of Medical and Health Sciences in Ireland investigated changes in the mitochondria of immune cells, which are key to the vaccine response. These mitochondria come in two forms; they can take long net loops or broken into small pieces. When which form is preferred is controlled by the circadian clock within the dendritic cells. Does the circadian rhythm play a role in wound healing? – I am looking for the answer to this in this week's blog post.

Az illusztrációk forrása a Pixabay.com.

Figyelem! Az eredeti poszt megjelenése után a blogbejegyzéseink csak igen ritkán frissülnek. Mivel az orvostudomány és az egészségipar folyamatosan fejlődik, egyes megállapítások már idejüket múlhatták, ezért feltétlenül figyelje a közzététel időpontját, és – ami még fontosabb – keresse a minél frissebb információkat!